自免新方向：CD25偏向性IL2结合抗体有效呈递激活Treg细胞
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追溯 · 04期
治疗自身免疫疾病，一种比较有前景的方法是激活调节性T细胞（ Treg cells），这是一类免疫抑制细胞，能够抑制体内免疫细胞过度反应。
在过去的几年中, IL-2Rα（CD25）偏向性 IL-2 complex一直用小鼠异体实体器官移植、慢性炎症和自身免疫性疾病等多个模型来做药效评估，具体自身免疫疾病适应症包括自身免疫性糖尿病、实验性自身免疫性脑脊髓炎(多发性硬化症的模型)、胶原诱导性关节炎、炎症性结肠炎、系统性红斑狼疮样综合征等。
IL-2Rα (CD25)在Treg持续高表达，在激活的CD8+T呈短暂表达，IL-2Rγ(CD132)在所有免疫细胞表达，IL-2Rβ(CD122)在CD8+T，NK，Treg均有表达。
Treg细胞可以通过以下几个方面进行免疫负调控，从而达到体内稳态的效果：
分泌IL-35、IL10和TGF-Beta等可溶性免疫分子发挥免疫抑制作用；
高表达IL-2的高亲和力受体，竞争性掠夺邻近活化T细胞生存所需要的IL-2，导致活化T细胞的增殖被抑制，继而凋亡；
通过颗粒酶A、颗粒酶B以穿孔素依赖方式使CTL和NK等细胞凋亡；
通过表达CTLA-4等膜分子，反式内吞DC细胞上的CD80、CD86分子，弱化DC细胞抗原提呈能力。
Treg细胞可以通过IL-2实现扩增，但IL-2同时也可以激活其它T细胞，从而抵消了调节性T细胞的保护作用。
2020年12月16日，Karakus等人在《Science Translational Medicine》发表文章“Receptor-gated IL-2 delivery by an anti-human IL-2antibody activates regulatory T cells in three different species”。该团队鉴定出一种IL2R偏向性IL2结合抗体。
研究进展
Treg细胞标志性高表达CD25，鉴定这株抗体的理念就是，促进IL2跟CD25的结合，而不跟其它受体结合。称为CD25偏向性IL2结合抗体，促进Treg 细胞的激活增殖。
这种特异性抗体需要具备一定的特性。如上图，UFKA-30和UFKA-40具有更强CD25偏向性，但不能解离呈递IL-2与三聚体IL-2R的结合，而UFKA-20的CD25偏向性稍弱，但具备解离呈递IL2与三聚体IL-2R结合的这种属性,兼具这两种特性在小鼠体内是激活Treg细胞的关键。如下图所示，IL-2/UFKA-20cx展现了良好的激活特性，而其它抗体相对较弱。
同时，IL-2/UFKA-20cx在体内具有选择性激活Treg细胞的能力。
IL-2/UFKA-20cx潜在适应症包括具有Treg细胞数量缺陷或功能性缺陷的疾病，也包括典型的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症和某些慢性炎症疾病。
这篇文章不足在于，没有用小鼠自身免疫疾病模型进一步验证，但鉴于先前针对cd25偏向性IL-2cx的研究，显示了它在自身免疫疾病中有效的治疗效果。
小结
对于治疗自身免疫疾病，研究Treg细胞不失为一计良策。Treg细胞对于调节人体稳态，具有很重要的作用。能够有效抑制人体内过度免疫反应，从而使病人恢复正常生活。
Karakus等人鉴定出一种CD25偏向性IL2结合抗体UFKA-20，在小鼠和恒河猴体内以及人体内均表现出了有效选择性激活CD25+ T reg细胞，有利于抑制体内过度的免疫反应。这为自身免疫疾病治疗领域开拓了新的方向，期待它未来的临床试验结果。
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专栏作者
追溯 || 抗体研发领域从业者。主要涉及抗体发现，擅长靶点研发策略分析。
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